当恶性肿瘤或慢性感染恶化时，一种免疫对抗疲劳就会随之而来。免疫学家John Wherry说，找到给免疫细胞再生的方法可以修复它们抵抗致命疾病的能力。
人类的免疫系统能够控制大量的病毒、感染和其他病原体。然而，当癌症发作时，这往往是不够的。在某些疾病中，肿瘤细胞隐藏在易观察部位，避开病人的T细胞（T细胞是免疫系统中破坏病原体的关键部分）。如果癌细胞能够在足够长的时间内躲避它们，免疫细胞进入一种叫做“T细胞衰竭”的状态，在这种状态下免疫细胞就会丧失攻击性，并甘居幕后。
宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的免疫学家John Wherry认为一种有希望的免疫疗法（利用身体自我免疫系统以抵抗疾病的一系列治疗）可以逆转这种 衰竭情况，帮助黑色素瘤和其他类似癌症患者。在这些疾病中，肿瘤通过附着在PD-L1分子表面以避开T细胞。T细胞通过寻找这个分子来区分敌友：如果他们遇到表面有PD-L1的细胞，他们就会忽略它而不会与之战斗。没有PD-L1的细胞就没有那么幸运了，T细胞就会立即攻击并摧毁他们。
T细胞通过一种叫做PD-1开关受体来探测这些敌友分子。阻断PD-1能刺激T细胞以恢复活力攻击入侵者。基于这一机制的治疗已经将原本被判死刑的癌症变成了可以治愈的疾病，但这远不是一个完美的系统，仍然存在许多问题。
Knowable 杂志采访了Wherry，他作为共同作者在2019年《免疫学年度评论》（Annual Review of Immunology）上发表了一篇关于T细胞衰竭的文章，该文章讲述了重新激活衰竭的T细胞如何有助于治疗癌症、挽救患者生命，并最终引入了利用免疫系统治疗疾病的新方法。这段谈话的长短和清晰度是被编辑过的。
当身体识别出病毒或癌症时，健康的免疫反应通常会发生什么？
在正常的免疫反应中，免疫系统的T细胞和其他细胞形成一系列分子，可以破坏癌细胞或被病毒感染的细胞。当这些T细胞被激活时，它们分裂速度非常快，在六七天内从几百个细胞分裂到几千万个细胞。现在，这种免疫活动让你感觉很糟糕，实际上会变得很危险。在大规模的流感大流行中，比如1918-1919年，病人的免疫系统引起了严重的组织病理，这也是导致他们死亡的原因之一。挑战在于，你的身体能够对入侵的细菌增加有效的免疫反应，而不是一种能如此有效地破坏宿主组织的免疫反应。
那么T细胞衰竭在这个过程中扮演什么角色呢？
T细胞衰竭是一种自然现象，它可能在维持你的整体健康方面起着重要作用。这可能是免疫系统在试图杀死肿瘤或病原体但不伤害身体之间达成的一种妥协方式。
在最初免疫反应的一周或10天内，这个过程几乎自动关闭，无论你是否治愈了感染。细胞分裂速度开始减慢，并开始死亡，恢复到正常的休息状态。现在，当一切正常的时候，感染在免疫系统停止之前就被消灭了，所以没什么好担心的。但如果它还没有被消灭，而激活免疫系统的攻击信号或攻击事件仍然存在，你就会陷入这种僵局。由于感染，T细胞得到了一个被激活的信号，但是他们也得到了停止的信号，否则你的组织可能会受到严重的损伤而死亡。这是一场长期的持续战斗，T细胞衰竭是中间环节。
免疫系统是否在某种程度上仍然保持活跃，即使T细胞已经停止运转？
对。免疫系统不断识别肿瘤，并在限制肿瘤发展速度方面发挥一定作用。如果T细胞衰竭开始了，就像在某些癌症或慢性感染中经常发生的那样，你就处在这样的平衡点上了——你的免疫系统仍然在对抗肿瘤，但还没有完全清楚它，同时，肿瘤正在生长和变化。现在，有时候，如果你稍微改变一下平衡，你就可以为病人扭转局势。当免疫系统受到抑制时，肿瘤就占优势。但如果你能提高T细胞的活性或是在火上撒一点燃料，也许就能重新对抗肿瘤。
T细胞对短期（急性）和长期（慢性）感染的反应极为不同。在急性感染中，T细胞的反应会出现峰值，然后随着感染消失而减弱，以记忆性T细胞的形式为将来的遭遇做好准备。然而，如果感染变成慢性（因此病原体水平或抗原负荷保持升高），免疫细胞保持部分激活状态，但无法抵御入侵的病原体。这些“衰竭”的T细胞可以通过一些免疫疗法恢复。
那么，一旦T细胞衰竭，你该如何重新激活它们呢？怎么能帮助治疗癌症患者呢？
一种方法是阻断让他们停止的信号。许多肿瘤细胞可以避开免疫系统，因为它们利用了能够制造一种叫做PD-L1的分子的能力。在正常情况下，只有身体中的健康细胞才能制造这种分子。分子告诉T细胞忽略这些健康的细胞，因为它们在同一战线。但是如果你阻断了T细胞上为PD-L1准备的受体，也就是所谓的PD-L1受体，T细胞会突然意识到癌细胞是一个入侵者并且攻击他。市场上有一些有药物可以做到这一点，比如派姆单抗或纳武单抗。
幸运的是，即使你阻断了PD-1受体，你的免疫系统通常还是会避开健康细胞，因为它们使用各种其他分子来标记自己为非侵略者。免疫系统实际上是建立在重叠性概念的基础上的。如果你有一个负责控制系统的分子，而这个分子失败了，那将是一个危及生命的事情。然而，即使有这种重叠性，也可能会有问题。在一部分患者中，靶向PD-1的药物确实会导致免疫系统攻击正常、健康的细胞并引起副作用。有时这些副作用是可控的，但它们常常限制我们继续阻断PD-1和治疗癌症的能力。这也是我们还需要做更多研究的原因之一。
健康细胞通过显示一种叫做PD-L1的分子在免疫系统中挥舞白旗。T细胞通过一种可以与PD-L1结合的PD-1蛋白质来检测这种信号，防止T细胞攻击人体自身的细胞。一些癌细胞通过用PD-L1遮盖自身来欺骗免疫系统，有效地遮掩了它们的存在。抑制剂药物阻断了这一过程，从而暴露出肿瘤，使免疫系统能够攻击和摧毁它。
你提到有些药物已经将PD-1作为治疗目标。他们工作得怎么样？
有时候非常好，但成功率仍因患者而异。我研究黑色素瘤，由于PD-1抑制剂的作用，治疗方法发生了巨大的变化。十年前，四期黑色素瘤患者的预期寿命约为六个月。这是一个真正的死刑判决。然后PD-1药物来了。临床医生在谈到黑色素瘤时从未使用过“治愈”这个词，但我们现在看到大约三分之一的晚期黑色素瘤患者得到了有效的治疗。这是一个了不起的转变，但仍有三分之二的病人没有得到治愈。
为什么我们只能看到30%的成功率？需要改进什么才能使这些药物更有效？
这些病人得不到治愈的原因各不相同，我们仍然不能完全理解这个问题。有些人衰竭的T细胞可能没有得到足够的恢复。有些人可能一开始对癌症就没有T细胞反应，这在胰腺癌等疾病中经常发生。如果免疫系统自身一开始就没有反应，要启动它对抗癌症就困难得多。有时候免疫反应做了它应该做的一切，而肿瘤发生了变异，所以现在免疫系统无法识别它了。在这种情况下，病人可以服用抗PD-1药物，在免疫系统对抗肿瘤、肿瘤突发变异以及无效治疗的地方有很好的反应。
这是我们仍需解决的三大类问题，每一类都影响到大量癌症患者。比例可能会因你所说的是黑色素瘤、肺癌还是结直肠癌而有所不同，但这些病例都需要更多的研究和临床试验。所以，尽管在医学上取得了真正的变革性进展，但仍有许多问题需要回答，我们还有很长的路要走。
衰竭T细胞。今年6月，Omar Khan, John Wherry等人在《自然》杂志上发表了一篇论文，将一种TOX（染成蓝色）蛋白质的存在与细胞衰竭状态联系起来。粉红色是DNA，而白色亮光是细胞表面。
有没有癌症对这些药物没有反应？
对。PD-1药物只对引发免疫反应的癌症有效。大多数黑色素瘤是由紫外线辐射引起的突变导致的，就免疫系统而言，这使得它们看起来像病毒或细菌一样陌生。所以当你的肿瘤有很多突变时，它们看起来真的是外来的，免疫系统会触发它的“开启”开关。但在其他肿瘤中，比如胰腺癌，某些种类的脑癌，某些肉瘤，几乎没有突变，免疫系统也没有强有力的“开启”开关。为了用免疫疗法治疗这些肿瘤，你需要确保免疫系统有某种方法识别肿瘤。
除了癌症，还有其他疾病可以从逆转T细胞衰竭中获益吗？
嗯，慢性传染病是个大问题。在艾滋病毒和肝炎感染中，有一些试验可以提供抗PD-1药物，也有一些关于疟疾的讨论。自身免疫将是另一个大问题。对于那些病人，你应该通过激活PD-1方法，而不是阻断它来减缓免疫反应。
有越来越多的证据表明，像PD-1这样的方法在许多其他疾病中起作用了，除了类似老年痴呆症和其他神经退行性疾病。有证据表明它也可以治疗心血管疾病。
这些疗法对医学的未来意味着什么？你能预见未来我们可以通过操纵免疫系统来治疗慢性病吗？
我想这正是我们梦寐以求的目标。达到这样的目标要花上几十年的时间，但这就是为什么现在的事情如此令人兴奋。如果我们真的了解如何调节免疫系统，那么我们在癌症中所做的工作也为治疗其他疾病打开了大门。我们现在提供的药物基本上是重新训练和重新安排免疫系统如何工作。如果你快速的更进一步，把发生在逻辑延伸上的事情考虑进去，那就是我们的目标：真正思考如何使精确的免疫治疗成为我们常规临床操作的一部分。
David Levin是波士顿的一位自由科学和技术作家。你可以通过david@therealdavidlevin.com联系大卫。